Perinnöllisyystieteilijä Mary Lyon ja naisten X-kromosomit

Kun etsin lisätietoa 1800-luvun Mary Lyonista, Google tarjosi minulle ensimmäisissä hakutuloksissa tietoa 1900-luvun brittiläisestä geenitutkijasta Mary F. Lyonista (1925-2014). Yhdellä hänestä kertovalla artikkelilla on kiehtova nimi The Geneticist That Discovered That Women are (Cellular) Mosaics, "Geneetikko joka havaitsi, että naiset ovat (solutason) mosaiikkeja". Artikkelin lukeminen tutustutti minut geneettiseen prosessiin, josta en ole koskaan kuullutkaan, vaikka Lyon julkaisi hypoteesinsa jo vuonna 1961 ja vaikka luen tiedelehtiä aina silloin tällöin ja olen mielestäni jonkin verran kartalla tällaisista asioista. Tästä prosessista - suomeksi X-kromosomin inaktivaatio tai löytäjänsä mukaan lyonisaatio - ei myöskään ole Wikipedia-artikkelia, joten asia ei siitäkään päätellen ole (Suomessa) kovin hyvin tunnettu. Kaikki tietämisen arvoinen ei kuitenkaan löydy Wikipediasta, ja tämä prosessi on minusta niin hämmästyttävä, yllättävä ja jännittävä, että esittelen artikkelin pääkohdat tässä (luulisin ymmärtäneeni perusasiat, mutta artikkelissa esiteltyihin monimutkaisempiin geneettisiin mekanismeihin en jaksanut perehtyä). Jos biologia ja geenit kiinnostavat ja kouluopit ovat vielä muistissa, tämä kirjoituskin voi kiinnostaa (muuten ehkä ei). Linkkaamani englanninkielinen artikkeli on hyvin kirjoitettu.

Kuten tiedetään, naisilla on molemmilta vanhemmilta perityt kaksi X-kromosomia ja miehillä vain yksi äidiltä peritty X-kromosomi ja tätä paljon pienempi, isältä peritty Y-kromosomi. (Teorian sukupuolen kromosomaattisesta määräytymisestä muuten kehitti naistutkija Nettie Stevens vuonna 1905; samankaltaisen havainnon samoihin aikoihin tehnyt tutkija Edmund Wilson ei tehnyt havainnostaan yhtä täsmällistä ja pitkälle menevää johtopäätöstä.) Koulussa opitaan, että miehet ovat sen takia alttiimpia tietyille X-kromosomin muuntuneiden geenien kautta mahdollisesti välittyville perinnöllisille taudeille, kuten värisokeudelle tai hemofilialle eli verenvuototaudille, koska heillä on vain yksi sairauteen vaikuttava geeni ilman vastinparia, kun taas naiset sairastuvat tällaisiin tauteihin vain silloin, jos heillä on molemmissa X-kromosomeissa resessiivinen eli väistyvä sairausgeeni.

Nyt päästään siihen jännittävään osaan. Mary Lyonin hypoteesin mukaan naisten ja yleensä kaikkien nisäkäsnaaraiden kehossa molemmat X-kromosomit eivät toimi yhtä aikaa, vaan toinen niistä on inaktivoitunut eli lakannut toimimasta - mutta eri X-kromosomit eri soluissa. Lyonin hypoteesin mukaan tämä inaktivaatio tapahtuu jo muutaman tunnin päästä hedelmöityksestä, kun alkio on jo jakautunut, mutta satunnaisesti: puolessa soluista lakkaa toimimasta äidiltä peritty X-kromosomi, puolessa isältä peritty X-kromosomi. Nämä varhaisen alkion solujen erot siirtyvät sitten kaikkiin niistä peräisin oleviin soluihin, joten osassa naisen kehon soluista toimii isältä peritty X-kromosomi, osassa äidiltä peritty. Näin naarasnisäkkäiden eli siis myös ihmisnaisten voi sanoa olevan solumosaiikkeja.

Artikkelin mukaan Lyonin teorialle on vuosien kuluessa saatu paljon kokeellista vahvistusta, ja se on johtanut parempaan ymmärrykseen sekä genetiikan teoreettisista kysymyksistä että periytyvistä sairauksista. (En kirjoita tuosta teoriapuolesta, johon liittyvät Xistiksi ja Tsixiksi nimetyt X-kromosomin geenit, koska asia on mielestäni aika vaikeatajuinen enkä juurikaan ymmärtänyt sitä.)

X-kromosomin inaktivaation seuraukset ovat kuitenkin helpommin ymmärrettäviä. Tästä asiasta johtuu esimerkiksi se, että kolmiväriset, läikikkäät kissat ovat lähes aina naaraita (vain yksi kolmesta tuhannesta on uros, ja silloin uroksella on kromosomipoikkeama): tyttökissan toisessa X-kromosomissa on punaisen värin geeni, toisessa mustan värin, ja eri kissojen turkit ovat värittyneet eri tavoilla riippuen siitä, kumpi X-kromosomi on missäkin kehon kohdassa inaktivoitunut. (Tällaisen kissan mahdollinen kolmas väri eli valkoinen ei riipu X-kromosomin geeneistä.)

Lyonin teoria lisää myös ymmärrystä perinnöllisistä sairauksista. Verenvuototaudissa naisella saattaa olla toisessa X-kromosomissa sairausgeeni, toisessa normaali eli verta hyydyttävää proteiinia tuottava geeni. Vaikka naisen kehossa toimivista soluista vain puolet tuottaa tätä tarvittavaa hyytymisainetta, puoletkin riittää estämään hallitsemattoman verenvuodon, varsinkin kun hyytymisaine leviää veren mukana koko kehoon. Toisenlaisissa sairauksissa puolet taas ei riitä terveyteen: Rettin syndroomassa X-kromosomin eräässä geenissä tapahtunut mutaatio estää aivosoluja kehittymästä ja toimimasta oikein. Yhden sairausgeenin X-kromosomissaan perineet miehet tai kaksi sairausgeeniä perineet naiset eivät selviydy hengissä, mutta naisilla, joiden toisessa X-kromosomissa on normaali geeni ja toisessa sairausgeeni, on vaikea autismi, koska puolet mutta vain puolet heidän aivosoluistaan toimii normaalilla tavalla. Lyonin teoria selittää myös sen, miksi saman perheen eri naisjäsenissä jokin perinnöllinen sairaus saattaa ilmetä eri tavoin.

X-kromosomin inaktivaatioon liittyvä tutkimus jatkuu nykyäänkin. On esimerkiksi saatu selville, että inaktivaatio ei aina tapahdu hypoteesin mukaan sattumanvaraisesti, vaan joillakin naisilla se painottuu joko äidiltä tai isältä saatuun X-kromosomiin, tai että myös sukupuolihormonit saattavat ehkä vaikuttaa X-kromosomin geenien toimintaan ja inaktivaatioon.

Mary Lyon ehti saada teoriastaan paljon tunnustusta elinaikanaan, mutta hän ei kuitenkaan saanut lääketieteen Nobel-palkintoa, jonka hän olisi monen tutkijan mielestä ansainnut.

Bloggaukseni perustuu melkein kokonaan tuohon alussa linkitettyyn artikkeliin, jonka julkaisija on aika yllättävästi espanjalainen pankkijätti BBVA. Vaikka pankilta ei odottaisi luonnontieteellisiä artikkeleita, tämä kirjoitus tuntuu pätevältä, sen kirjoittaja Manuel Ruiz Rejón on genetiikan professori, ja hauilla "X-inactivation" ja "lyonization" saa nopeasti silmäillen lisävahvistusta sille, että sen tiedot pitävät paikkansa (ja edellisestä löytyy pitkä englanninkielinen Wikipedia-artikkelikin).

Minulle tuli mieleen tästä asiasta joitakin kysymyksiä. Naarasnisäkkään kehossa toimivat siis yhtä aikaa X-kromosomin sekä vallitsevat että väistyvät geenivariantit, puolet kumpaakin (siis jos X-kromosomeissa on sekä vallitseva että väistyvä alleeli). Voisiko myös joissakin muissa kromosomipareissa toimia samanlainen inaktivaatioprosessi (jota ei ole vielä huomattu), vai onko tällainen vain X-kromosomissa? Miksi tällainen prosessi on kehittynyt? Mitä evolutiivista hyötyä siitä on ollut? Voisi ehkä ajatella, että tämä olisi suhteellisen "turvallinen" tapa kokeilla muuntuneita geenejä. Geenimutaatiothan ovat yleensä haitallisia, mutta osasta voi kuitenkin olla hyötyä. Jos kehossa toimii yhtä aikaa normaali ja mutanttigeeni, haitallisen mutaation vaikutus lievenee, mutta jos mutaatio on hyödyllinen, sillä on mahdollisuus päästä vaikuttamaan edullisesti.

Edit 10.10.22, 29.10.22.